经历过上次德雷克爵士的宝藏事件后，内森得到了一段时间的修养，热带岛屿慵懒的阳光与冰镇的啤酒让人惬意十足，在这感叹生活的时刻，内森的朋友哈利.福林找上门来，二人已经许久未见，内森免不了有些激动。
寒暄过后，福林说明来意，原来有一个主顾找他，愿意出高价寻找某样古物，内森一听便来了兴致，但当福林将资料摆在自己面前时，内森果断拒绝，原来那件古物收藏于伊斯坦布尔王宫博物馆，内森虽然以前成功潜入过一次，但深知一旦被发现会面临什么样的后果，酬酢之际，身穿红衣的女子出现，她自称克洛伊.弗雷泽，三人互相一番介绍，在福林再三保证下，内森答应下来，三人此行的目标是博物馆内一盏不起眼的玉制油灯，据资料显示，油灯与马可波罗船队宝藏有关。
回到旅馆，一阵敲门声将内森惊醒，来者正是克洛伊，原来二人其实是老相识，两人装作不认识是为了迷惑福林，计划利用福林获得更进一步的宝藏信息，在恰当之际再坦白，然后三人均分宝藏，沟通完毕，二人就开始了更深入的交流。
到了行动那晚，内森，福林，克洛伊三人乘坐橡皮艇来到博物馆周边，利用电焊切断钢条后成功进入博物馆下方，克洛伊留守，福林与内森开始了行动。
两人一边斗着嘴一边越过各种障碍，就像从前合作的那样，尽管在话语上谁也不服谁，将报警器的电源切断后，二人成功的进入了博物馆内。神不知鬼不觉地打晕巡逻守卫后，二人快步朝着存放油灯的区域奔去。
凭借着高超的攀爬技术，内森与福林虽没有遇到过多的阻拦，但还是被眼前的警卫堵住了去路，福林掏出枪来示意内森速战速决，而内森却不愿意造成无谓的伤亡，直到得知手上的是麻醉枪后，行动才继续。
眼看福林就要被突然出现的警卫抓住，内森果断开枪救下了他，二人继续往前赶，不断在楼顶攀爬，内森不小心失足，即将坠落之际被福林一把拉住，双方算是扯平了。
一路惊险，二人到达目的地，等待克洛伊切断电源后，便摸进藏品区找到了油灯。
内森端详着手上的油灯并未发现任何异样，为了求真伪，他便将油灯摔碎在地，果然，里面藏着一张地图，但图上却是一片空白，什么都没有，但内森回想起资料上的记载，以及散落一地的松脂后便明白了问题所在，他点燃松脂，果然，地图很快便显出印记，上面记载马可波罗的船队受到海啸的袭击被迫停留在了爪哇岛（今属印尼），图上清楚标记了船只具体所在地，不仅如此，地图上更是提到了船队运载着从香巴拉获得的可怕货物与真陀摩尼石的存在。
香巴拉是藏教记载中的极乐之地，而传说之物真陀摩尼石就位于香巴拉，这自然勾起了内森与福林二人的兴趣，一切都得手后，二人准备离开，但先行一步的福林却将绳索撤掉，原来他早就对这个传说中记载的东西有所觊觎，索性就利用内森，外加嫉妒内森的寻宝能力，他便抛下伙伴，独自一人离开，临走前也不忘惊扰警卫，确保内森被抓。
被抛弃后，内森用敏捷的身手闪过警卫，试图通过下水道逃离，但很显然他失败了，当打开最后一个井盖口，早已埋伏好的警卫一拥而上，内森只好束手就擒。
就这样，内森在土耳其监狱内被关了三个月，无聊的只能用左手与右手说话，百无聊赖之际，老友苏利文赶到，他用一大笔钱买通了相关人员换得内森的自由，而此时克洛伊竟然也出现，
她向内森解释自己并未出卖过他，福林和臭名昭著的军阀拉扎诺维奇合作，他们就快发现马可波罗的船队，内森虽将信将疑，却还是选择了合作。
三人一通分析，确定拉扎诺维奇一行人寻找真陀摩尼石的目的是看重神话记载上它能实现愿望的功效，为了得到更详细的资料，三人决定里应外合，闯入拉扎诺维奇的营地。
舟车劳顿，三人到达东南亚婆罗洲某处，克洛伊充当内应，提前在营地周围放置了炸弹，而内森与苏利文二人则前去引爆，意图吸引拉扎诺维奇的注意，趁机潜入中心，获取关于香巴拉的资料，解决掉一路的杂兵，二人终于进入营地周围，内森单单通过望远镜就观测到了拉扎诺维奇的残暴，他的一个手下企图盗取挖掘的艺术品而被毫不犹豫的就地处决，
而福林工作进度上的无能也让他怒气值升满。
准备就绪，内森让苏利文按下手上的引爆器，营地周围的爆炸声引起了拉扎诺维奇的注意，绝大部分士兵都被派去搜查四周，趁着这一空档，内森在苏利文的掩护下快速靠近指挥室。
不动声响地解决掉留守的敌人后，内森看着指挥室的资料，终于了解到了拉扎诺维奇在此的意图，他真正的目的是想通过马可波罗留下的航行踪迹推导出香巴拉所在的具体位置，而目前最大的线索则在这座岛屿的最高处，因为马可波罗船队在此地遭遇海啸后为了安全肯定会在那里避难，尽管还有很多疑问没有解开，但也来不及了，拉扎诺维奇的手下已经赶了回来。
一场恶战后，内森与苏利文会后，两人赶往岛屿最高处，那是一座破败的寺庙，几乎被密林完全覆盖，克洛伊此时也赶到，三人开始探索。
寺庙内到处都是已化为白骨的尸体，点燃松脂火把后，这些已死去几百年的水手们四溅的血液被蓝光映衬出来，寺庙里似乎经历过一场大屠杀，沿着血液的痕迹，三人发现机关后的通道，通道尽头的尸体怀抱着一个木盒，内森将木盒打开，里面装着一把藏教仪式用的匕首以及一张古地图，地图上记载着的地方正是现今尼泊尔的某座城市，通往香巴拉的秘密通道就隐藏在这座城市中的某一个寺庙中，而匕首正是通道钥匙。
搞清楚这一切，三人要离开却被赶来的福林撞见，克洛伊为了不暴露身份而站在了福林这一边，福林让克洛伊押送二人去见拉扎诺维奇，克洛伊则趁机干掉了同行的两名守卫，将匕首还给内森，放走了他与苏利文，尽管担心克洛伊的安危，但二人别无选择，在被逼到悬崖边后，跳海逃走。
经过几日休整，内森到达尼泊尔，通过无线电中的克洛伊讲述得知，整个国家现都处于内战之中，而拉扎诺维奇与当地叛军勾结，趁乱在城市中大搞破坏，寻找那通往香巴拉的寺庙。
一辆装甲卡车突然袭来，内森与它展开了巷战，利用步枪与地形成功击毁装甲，堪称人形高达，城市中到处都是混战的武装分子，内森只得发挥攀爬本领，尽量躲避，躲不过的哨卡，则想办法通通干掉，就在被机枪打的无法抬头之际，克洛伊犹如女武神般出现。手持RPG，轻松一发入魂，安全后，内森发现了匕首上的标记可能与神秘寺庙有关，两人结伴前往城市的制高点酒店，寻找与标记相符合的寺庙。
巷战愈发激烈，整个城市的抵抗者都在节节败退，叛军与拉扎诺维奇的雇佣军们占据了上风，一大群敌人挡在二人必经之路上，没有办法，内森偷偷解决掉几个落单的杂兵后，开始与敌人正面冲突，凭借着抢来的重武器，傲人的枪法以及主角光环的加持，内森与克洛伊消灭了这股数倍于他们的敌人。
两人沿着还未被炮火破坏的楼道攀爬进酒店，与敌人展开了遭遇战，好不容易消灭了重装兵后，克洛伊又被困在电梯里，内森只得独自寻找发电机，试图恢复供电，将她救出，富丽堂皇的酒店已是一片废墟，往日的喧哗因为战争只剩下死一般的寂静，一路的攀爬，一路的战斗，内森终于启动发电机将克洛伊救出，两人到达酒店楼顶，在望远镜中成功找到了正确寺庙所在。
还没来得及喜悦，武装直升机就发现了二人，二人只得躲回建筑物内，而后不断迂回于楼顶躲避扫射，来回走位间，内森用夺来的榴弹发射器成功干掉直升机，二人安全。
回到地面，艾莲娜的出现让内森吃惊不已，原来她作为记者，正与摄影师杰夫调查拉扎诺维奇的罪行，内森与艾莲娜一见面就火药十足，看来上次一别并不太美好，与此同时，克洛伊也赶来会合，双方针尖对麦芒，争论中，敌人杀到，四人放下矛盾，决定携手抗敌。
经过一场场的突发战斗，四人小心翼翼地穿梭在房顶，终于到达了目标寺庙，内森不顾克洛伊的反对将此行目的对艾莲娜全盘托出，进入寺庙后，杰夫与艾莲娜留守，内森与克洛伊则继续探索。
在将室内佛像的各个部位按照日记上的记载摆正位置后，内森将匕首插入孔内，佛像脚下水池中的水逐渐退去，一条密道展现在二人面前，二人进入地下大殿。
大殿内宏伟的佛像与巨大的佛身给二人留下了难以忘却的印象，经过探索，内森发现用大殿内的镜子将光线反射在佛像脸上是下一步的关键，做完这一切，朱红色佛像的嘴被打开，一条通道出现，内森与克洛伊相继进入，将匕首插入机关，香巴拉的具体位置明晰出现，内森赶忙在地图上标点。
可通道外的响动却打断了二人的欢庆，那是麻烦到来的声音，二人迎着枪林弹雨，杀出一条血路与艾莲娜会合，杰夫已被打中受了重伤，形势异常危急，尽管敌人源源不断的出现，内森还是不顾克洛伊反对，搀扶着杰夫撤退，艾莲娜与克洛伊掩护，四人重新上路。
拉扎诺维奇的士兵从四面八方不断涌来，内森拖着受伤的杰夫疲于招架，四人退回屋内，福林带着人马追上众人，克洛伊出于自己的原因再次横跳至敌方，内森第一次见到了满面疤痕的拉扎诺维奇，这个军阀头子由里到外都透露着一种无视生死的残酷，没有一点预兆，拉扎诺维奇抬就开枪解决了受伤的杰夫，正要对艾莲娜下手，内森急忙阻止，为了保全二人，交出了地图，但拉扎诺维奇却背信弃义，开口让福林解决掉二人后先行离去，内森乘着福林不注意，拉起艾莲娜就逃，万千子弹不沾身，脱离险境后，内森还是选择相信离他们而去的克洛伊，看样子，拉扎诺维奇部队将乘火车出发，二人赶往火车站。
来到车站旁，内森通过望远镜看见了拉扎诺维奇等人进入车厢，他让艾莲娜寻找逃离的车辆，自己则前去救人，内森拉开了制动杆，停在静止轨道上的无人车厢从仓库滑出而吸引了绝大部分敌人的注意力，但载着拉扎诺维奇的列车已缓缓启动，赶来的敌人数量繁多，更有手持加特林的无畏战士，子弹根本打不穿他们的铠甲，内森被困住，千钧一发之际，艾莲娜驾驶吉普赶来，内森一跃而上，两人开始追赶列车，内森纵身一跃，成功登上列车。
疾驶中的列车一眼看不到头，内森只得一节一节车厢的前进而不断交火，让人无奈的是又一驾武装直升机杀到，拉扎诺维奇的这些重装备似乎是要打国家战争一般，直升机丝毫不顾自己人的安危，不断的用飞弹炸毁车厢，内森只得拼命的往前移动。
终于，列车驶入隧道，直升机暂时失去视野，他长舒一口气，暂时安全，至少士兵比战争机器好对付得多，但隧道长度终归有限，重见天空之际，列车已经来到了雪山地带，解决掉一些杂兵后，内森被全副武装的无畏战士堵在了掩体内动弹不得，关键时刻，他发现对方站在一堆木材之上，内森灵机一动，举枪射击木材的固定绳索，无畏战士随着滚动的木材掉落悬崖。
还不待松一口气，直升机又杀了上来，火车上的自行防空炮给了内森希望，他爬上火炮，狠狠地对着直升机输出，发泄着一路上的怒气，直升机并未抵挡多久便被击毁，内森继续前进，解决掉小头目，从他身上夺回了匕首，但小头目很显然还剩一口气，内森被掐住脖子，半个身体被推出车窗，危急时刻，一声枪响，小头目应声倒地，原来是克洛伊救下了他，然而克洛伊没有放下枪，继续指着内森，要他离开列车，之前内森不顾反对而冒死搭救艾莲娜与杰夫的行为让她不敢再信任内森。
内森还想再争辩些什么，又是一声枪响，看着腹部流出的鲜血，内森打了个踉跄，是福林开的枪，三番五次的逃脱让他恨极了内森，正要举枪再打，克洛伊阻拦，内森趁机逃离，但深受重伤的情况下能去哪呢？他躲在车厢的座椅后静待命运的到来，沉思不到片刻，体内冒险家的血液就激活了他，与其等待死亡倒不如放手一搏，他举枪射向角落的燃气罐，剧烈的爆炸让最后几节车厢脱轨。
待内森从昏迷中醒来，他发现自己身处悬于半空的车厢中，顾不上伤痛，内森以常人难以理解的忍耐力一边躲避掉落物一边向上爬，在车厢坠落的最后一刻，他一跃而出，死死地扣住了悬崖边，得以生还。
风雪中，内森拿回了插在雪地的匕首，而善后的雇佣兵也赶到，凭借着众多已毁坏车厢当掩体，他消灭了这一群来犯之敌，但枪伤与严寒让内森再也坚持不住，他倒在了雪地上，在失去意识的最后一刻，一个身影向他走来。
内森醒来时，他发现自己已经处于温暖的室内，室内的孩子与男人说的话他听不懂，对方也听不懂英文，男人只得带着内森出门，他这才晓得自己被当地人所救，现在正处于尼泊尔某个村落中。
村里不同于正在经历战乱的城市，人们生活一片祥和，内森跟着男人不断前进，在房屋内见到了艾莲娜，两人相拥在一起庆祝着劫后余生，紧接着，二人见到了自称卡尔.雪佛的老人，一阵寒暄后，雪佛自称到此已70年，和内森经历相似，也是重伤被救，当年的他受雇于一支探险队，寻找香巴拉的所在与真陀摩尼石，而内森的匕首正是进入香巴拉的钥匙，雪佛希望内森继续调查，而内森经历了这一切后有了退出之心，但经不住雪佛对于传说之物落入坏人之手后的极坏推测，他还是答应继续探索下去，雪佛说完，让丹津，也就是救下内森的男人一同前往，两人踏上雪山，开始探寻。
在雪山间隙攀爬异常凶险，尽管内森与丹津有语言上的沟通障碍，二人还是凭借着敏捷的身手与之前探险队留下的工具成功跳过一个又一个悬崖峭壁，在一具被冻僵的死尸身上，内森发现了真陀摩尼石的图案，看来路径没有错，紧接着，二人又发现了几具刚死亡不久，被开膛破肚的雪狼尸体，周边没有过多的反抗痕迹，内森疑惑什么样的生物能做到这一点，出了山洞，内森先行一步，在冰川处又发现一具尸体，从他身上获得手枪，正准备与丹津会合时，一只怪物突然偷袭，丹津晕死过去，怪物狰狞的面孔与愤怒的咆哮让内森大惊失色，他不断闪避着怪物，举枪射击，眼看不敌，昏死的丹津一跃而起，跳到怪物的背上，用弯刀疯狂砍刺，怪物吃痛，跳下悬崖，二人这才脱险。
经过这一番战斗，内森与丹津定下心神，终于来到一片与山连为一体的宏伟佛殿中，佛殿由于年久失修，不少的地方都已坍塌，二人只得不断攀爬于佛像与巨大的齿轮中，进入中心地带后，迎接二人的是满地的尸体，经过检查，他们都是眉心中弹，看起来都死于蓄意枪杀，看过找到的资料后，内森明白了这些人其实都是纳粹，而杀他们的人无疑正是雪佛，因为当年探险队唯一的幸存者只有他，想通这一切的同时，成群的怪物也找上二人，眼看招架不住，二人在最后一刻踏上石盘逃离险境，刚松一口气，山下火光冲天的村落就映入眼帘，看来是拉扎诺维奇发现了村子。
当内森与丹津赶到时，雪佛连同匕首都被带走，内森不再犹豫，与村里的强壮年合力对抗赶来的雇佣兵，干掉了数不清的敌人后，内森终于从望远镜中看到了雪佛的身影，他正护着怀里的孩子，但不幸的是，一辆坦克也发现了内森。
躲过第一次炮击后，内森边杀敌边寻找能爆破坦克的RPG，终于，在数发RPG榴弹的打击下，坦克被摧毁，但为时已晚，雪佛还是被拉扎诺维奇的人抓走，内森与艾莲娜踏上卡车追寻而去。
像在列车上那般，内森凭借着矫健的身手在敌人车队中反复机动跳跃，以一己之力干掉众多载具，在跳回艾莲娜所驾驶的卡车时，载具被击中落下悬崖，所幸二人拉住了悬崖边，敌人断定内森二人绝无生还的可能后就直接开走了，丝毫未察觉补刀的重要性，二人爬上路边，从望远镜中看到了被拉扎诺维奇胁迫的雪佛后开始闯龙潭。
二人从被占领的修道院下方绕进敌营，大战拉开帷幕，狙击手，重装兵，机枪阵地被内森与艾莲娜一个个拔掉，一男一女宛若武神在世，越过一间又一间的残破寺庙后，拉扎诺维奇身影再现，他们正准备进入佛塔中，二人紧跟其后。
但围堵两人的士兵是越来越多，内森冷静地用狙击枪还击，弹无虚发，激烈的交火下，就连佛塔都不堪重负，直接倒塌，彻底消灭敌人后，内森与艾莲娜欲过桥，但内森的特殊体质被触发，吊桥坍塌，但他还是凭借过硬的身手爬了上来。
又是几场遭遇战，内森二人终于找到了雪佛，他深受重伤，命不久矣，雪佛解释自己当初是迫不得已才杀死纳粹探险队的那些人，真陀摩尼石如果被他们掌握必将危害世界，在恳求内森不要让此物被坏人夺走后，雪佛身亡，看着尸体，内森坚定决心，继续前往拉扎诺维奇所在的高塔，之前袭击丹津与他的怪物竟也倾巢而出与雇佣兵们打作一团，内森尽量的绕开这些战斗，但被几个手持加特林的无畏战士堵住，他找到RPG进行轰击，直到再没有任何敌人能站立在跟前。
顺利抵达高塔，翻上房梁，他就看见了脚下的拉扎诺维奇，福林以及克洛伊三人，原来是福林解不开高塔内的谜题，而拉扎诺维奇也很显然对他失去了耐心，待两人离去后，内森跳下房梁与克洛伊开始了沟通，克洛伊看着眼前的男人，将匕首交给了他，内森依据记事本上的风火水土元素将地上物件归位，再依据颜色移动藏文，把匕首插入中间的缺口后，呼叫艾莲娜一起前往推动转盘，做完这一切，水从雕像处流出，通往香巴拉的入口打开。
两人惊叹于眼前的一切，但很显然，拉扎诺维奇一伙人也听到了动静赶到，克洛伊已被发觉，拉扎诺维奇以两个女人的性命相威胁，内森没得选，只得转动匕首并与福林前去探路，一路上，福林极尽讽刺之能，内森也毫不示弱的回击，眼看最后一个谜团已被解开，之前的怪物又突然杀到，二人被包围，关键时刻拯救他们的竟然是拉扎诺维奇，他果真战斗力爆表，一枪解决掉一个怪物后，他靠近摸索，怪物狰狞的面孔竟只是面具，里面是一张泛着蓝光的人类面孔。
不再等待，最后的大门打开，映在众人眼前的是一座阳光明媚，植被茂盛的城镇，与风雪交加的外界相比，这里就像只存在于神话中的天堂，香巴拉就在眼前，然而拉扎诺维奇并不打算放过内森几人，准备痛下杀手时，之前被称为怪物的野人杀到，几人趁乱夺枪，挣脱束缚。
和追兵一番大战后，三人暂时安全，他们发现了更多之前探险队的尸体，看来香巴拉并不是没有被发现过，只是发现的人从来没有成功逃走，追兵没了，但野人又杀到，三人赶紧收集地上还能用的武器还击，枪械很难杀死这些野人，内森整整打空一个弹匣都没用，但当他捡起野人的弓弩后竟发现一箭必杀，艰难结果野人后，三人继续前行，破败的建筑上到处都是可燃松脂，内森带领着两个女武神一步步杀往香巴拉的中心地带，终于见到了透着蓝色幽光的真陀摩尼石，内森这才反应过来真陀摩尼石并非宝石，而是化石态的树脂，而这树脂正是来源于整个香巴拉最大的树，生命之树。
望远镜中的拉扎诺维奇急不可耐地前往生命之树树根，联想着这一切，内森恍然大悟，拉扎诺维奇要的就是树脂，婆罗洲寺庙内那些牙齿发黑的尸体肯定也是食用了生命树树脂才发狂而自相残杀，想通这一切，三人准备阻止拉扎诺维奇，但福林却突然出现，他已深受重伤，看来拉扎诺维奇并未对他这个功臣特殊对待，一样的用完就扔，福林松开了手上被拉扎诺维奇去除了保险的手雷，想同归于尽，一声巨响，艾莲娜躲避不及受重伤，内森只得让克洛伊搀扶着她，自己打头阵迎敌，激烈交火后，三人总算杀出一条血路，但为了不让拉扎诺维奇阴谋得逞，得到这种神秘的物质，内森在安顿好二人后，原路返回。
一路向下，内森终于来到了生命之树的最底部，此时的拉扎诺维奇手捧着一把液态树脂喝下，一声似野兽的咆哮后，他脸上的伤疤逐渐消失，整个人竟然恢复如初，而这喝下去的树脂似乎也将他的感知能力无限放大，内森的轻微的声响竟被察觉，索性也不躲了，现身后就向拉扎诺维奇开枪，可喝下树脂的他对子弹打在身上竟然毫无感觉，就连被点燃的树脂产生的蓝色火焰都无法伤他分毫。
拉扎诺维奇向内森扑来，内森再没有任何办法，只得围绕着生命之树来回移动，在拉扎诺维奇经过树脂时，用枪打爆它，期望树脂爆炸的冲击波能起到作用，事实也果真如此，树脂爆炸的冲击波不断在拉扎诺维奇脸上留下伤痕，但内森显然也伤得不轻，就在这样的循环拉锯战中，拉扎诺维奇终于支撑不住，颓唐的跪倒在地上，他不再挣扎并表示内森与他其实并没有什么本质的区别，狂叫着让内森开枪，然而内森并没有这样做，他无视了嘲讽，指了指拉扎诺维奇身后，那是一群恨不得将他生吞活剥的野人，内森拖着身子快步离开，身后只传来拉扎诺维奇的惨叫声与野人们愤怒的嘶吼声。
生命之树因为刚刚产生的爆炸在整体收缩，依附于它之上的整个香巴拉都在不断的坍塌，内森奋力的往前跑，终于见到了克洛伊与受伤的艾莲娜，解决掉最后一只偷袭的野人后便再也没有什么能够威胁到他们，整个香巴拉都燃起蓝色的火焰，这个地方的消亡只是时间问题，不再管这些，内森抱着艾莲娜，与克洛伊回到了那个祥和的村子。
经过多日的休息，艾莲娜已从重伤中恢复，苏利文不知何时赶来的，而克洛伊则要离开，临行前，克洛伊问内森是不是已经爱上了艾莲娜，内森不知如何说出口，克洛伊心里知道答案，不再追问，潇洒道别。
美丽的雪山下内森与艾莲娜又开始了斗嘴，也是从这里开始，二人内心都明白了一件事，或许最珍贵的宝藏就在眼前。
