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倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书

富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书
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请仔细阅读(倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300mg*30片)的作用说明,并在药师指导下购买和使用。 【药品名称】
 通用名称:富马酸替诺福韦二吡呋酯片
 英文名称:Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
 汉语拼音:Fumasuan Tinuofuwei Erbifuzhi Pian
【成份】本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
【性状】本品为白色杏仁状薄膜衣片,一面上刻有“GSK”和“300”。除去包衣后显白色至类白色。
【适应症】适用于其它抗逆转录病毒 药物合用,治疗HIV-1感染。适用于治疗慢性乙肝成人和12岁以上的儿童患者。详见说明书。
【规格】300mg
【用法用量】成人和12岁及12岁以上儿童患者(35 kg或以上)推荐剂量
对HIV-1或慢性乙肝的治疗:剂量为每次300 mg(1片),每日1次,口服,空腹或与食物同时服用。
对于慢性乙肝的治疗,最佳疗程尚未明确。体重小于35 kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。
成人肾功能损害者使用剂量的调整:在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时,药物暴露显著增加(参见[药代动力学])。对基线肌酐清除率<50 mL/min的患者,应按照下文调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。
在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者,包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。
在中度到重度肾功能损害的患者中,尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价,因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见[注意事项])。
对轻度肾功能损害(肌酐清除率50 - 80 mL/min)的患者,无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷(参见[注意事项])。
对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整(推荐300 mg给药间隔时间)
肌酐清除率使用理想(偏瘦)体重计算。
肌酐清除率50 mL/min:每24小时1次;
肌酐清除率30 - 49 mL/min:每48小时1次;
肌酐清除率10 - 29 mL/min:每72 - 96小时1次;
血液透析患者:每7天1次或共透析约12小时后[一般每周1次(假定每周3次血液透析,每次大约持续4小时)。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药]
在肌酐清除率<10 mL/min的非血液透析患者中,尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价,所以对这些患者没有给药建议。
尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。
【不良反应】
 1.乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的中毒肝肿大
 2.中断治疗后乙肝恶化
 3.新发作或恶化的肾损害
 4.骨矿物密度下降
 5.免疫重建综合征(详见说明书)
【禁忌】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成分过敏的患者。
【注意事项】
 同不良反应。(详见说明书)
【孕妇及哺乳期妇女用药】美国妊娠分级B类:在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而,没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应,因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非十分需要。
哺乳妇女:美国疾病控制和预防中心建议,HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV-1传播的风险。在人类中,取自产后一周内的五名HIV-1感染妇女的乳液样本显示,替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV-1传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生,所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗,应当要求她们不要以母乳喂养。
【儿童用药】研究115中,106名HBeAg阴性(9%)和阳性(91%)12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg(N=52)或安慰剂(N=54)双盲治疗72周。研究入选时,平均HBV DNA值为8.1log10拷贝/mL,平均ALT值为101 U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中,20名核苷/核苷酸初治受试者,32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核苷/核苷酸经治受试者中31人接受过拉米夫定治疗。72周时,富马酸替诺福韦二吡呋酯组88%(46/52)受试者和安慰剂组0%(0/54)受试者达HBV DNA<400拷贝/mL。基线时ALT异常的受试者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组74%(26/35)受试者在第72周时ALT复常,而安慰剂组为31%(13/42)受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组1名受试者在研究前72周期间出现持续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。
富马酸替诺福韦二吡呋酯在12岁以下或体重低于35 kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
【老年用药】富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者,无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言,老年患者选择剂量应当谨慎,切记他们肝、肾、心功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。
【药物相互作用】 
1.本品可干扰去羟肌苷的血药浓度,应在使用去羟肌苷前2h或用后1h再服用替诺福韦。 
2.地达诺辛和本品联用,可使地达诺辛的血药浓度增加,增加了发生胰腺炎的危险。 
3.本品经肾小球滤过和肾小管分泌从肾脏排出,与经肾小管分泌排泄的其他药物合用,可增加彼此的血浆药物浓度,降低肾功能的药物也能升高本品的血药浓度。 
 4..本品和拉米夫定、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦合用,可使这些药物的血药浓度降低。
【药物过量】在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg治疗剂量时的临床经验很有限。研究901中,有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600 mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。
如果发生服用过量,必须监测患者是否有中毒的证据,如有必要,应采用标准的支持性治疗方案。
替诺福韦能够被血液透析有效清除,萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg单次给药后,1次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10%。
【药理毒理】
1.药理:富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦,也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5-三磷酸脱氧腺苷竞争,并且在与DNA整合后终止DNA链,从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。传毒性:富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变,在Ames试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中,富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。
2.毒理:生殖毒性:根据体表面积比较,在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯,雄性大鼠在交配前连续28天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天连续15天给予药物,结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而,在雌性大鼠中出现发情周期的改变。
致癌性:在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究,暴露水平最高大约分别为人体HIV-1感染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高16倍)肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量5倍时,未见致癌性。
其它毒性:在毒理学研究中,以大于或等于6倍的人体暴露水平(以AUC计)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,出现了骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中,替诺福韦减量或停用后,骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。
在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中,观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2 - 20倍的暴露水平(以AUC计)下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。
【药代动力学】在健康志愿者盒HIV-1感染者中评论了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。
吸收:富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,替诺福韦的口服生物利用度大约为25%。在空腹状态下,HIV-1感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0±0.4小时内达到Cmax。Cmax和AUC分别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时,替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系,不受重复给药的影响。
食物对口服吸收的影响:在进食高脂肪餐(~700-1000kcal,含40%-50%的脂肪)后,口服给予富马酸替诺福韦二吡呋酯,口服生物利用度增加,AUC0-∞约增加40%,Cmax约增加14%。然而当富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时,与空腹给药相比,对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦达到Cmax的时间延迟了大约1小时。不控制食物的成分,在进食状态下,富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次,多次给药后替诺福韦的Cmax和AUC分别是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。
分布:在替诺福韦浓度范围0.01-25μg/m之间,其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态分布容积分别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。
代谢和清除:体外研究表明,富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。
替诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,替诺福韦的终末半衰期大约为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次多次给药后(进食状态下),24小时内在尿液中可回收给药剂量的30%±10%。
替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。
【贮藏】密封、30℃以下干燥保存。
【包装】铝塑泡罩包装,10片*3板/盒。
【有效期】24个月
【执行标准】YBH2482016
【批准文号】国药准字H20163436
【生产企业】成都倍特药业有限公司

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