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匹纳普 伏立康唑片说明书

伏立康唑片说明书
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请仔细阅读(匹纳普 伏立康唑片 50mg*10片)的作用说明,并在药师指导下购买和使用。

【药品名称】
通用名称:伏立康唑片
英文名称:Voriconazole Tablets
汉语拼音:Fulikangzuo Pian
【成    份】
主要成份:伏立康唑
化学名称:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇
结 构 式:
分 子 式:C16H14F3N5O
分 子 量:349.3
【性    状】本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色至类白色。
【适 应 症】
本品是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:
治疗侵袭性曲霉病;
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌);
治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染;
本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
【规    格】50mg
【用法用量】
成人用药
口服给药,首次给药时第一天应给予负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高(96%),所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。
详细剂量见下表:(见说明书)
序贯疗法(见说明书)
静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗,此时口服给药无需给予负荷剂量,因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下:
注:*口服维持剂量:体重≥40kg者,每12小时1次,每次200mg;体重<40kg的成年患者,每12小时1次,每次100mg。
疗程
疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。
剂量调整
在使用本品治疗过程中,医生应当严密监测其潜在的不良反应,并根据患者具体情况及时调整药物方案,参见【不良反应】和【注意事项】。
口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次,每次150mg。
如果患者不能耐受上述较高的剂量,口服给药的维持剂量可以每次减50mg,逐渐减到每日2次,每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次,每次100mg)。
老年人用药
老年人应用本品时无需调整剂量。
肾功能损害者用药
中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者应用本品时,可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选用口服给药,除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平,如有异常增高应考虑改为口服给药。
伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少量药物,无需调整剂量。
静脉制剂的赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)在血液透析中的清除率为55ml/min。
肝功能损害者用药
急性肝损害者(谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高)无需调整剂量,但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。
建议轻度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。
目前尚无重度肝硬化者(Child-Pugh C)应用本品的研究。
有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征(如黄疸)有关,因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。
儿童用药
伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。
在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例,分别给予伏立康唑的维持剂量,即每12小时1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治疗有效。
青少年(12到16岁)
在治疗研究中,对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。
【不良反应】详见说明书
【禁    忌】
本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。
本品禁止与CYP3A4 底物,特非那定,阿司咪唑,西沙必利,匹莫齐特或奎尼丁合用,因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶见尖端扭转型室性心动过速(参见【药物相互作用】)。
本品禁止与利福平,卡马西平和苯巴比妥合用,后者可以显著降低本品的血浓度。
本品不可与麦角生物碱类药物(麦角胺,二氢麦角胺)合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物,二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。
西罗莫司与伏立康唑合用时,前者的血药浓度可能显著增高,因此这两种药物不可同时应用。
本品禁止与利托那韦(每次400mg,每12小时一次)合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400mg,每12小时一次)与伏立康唑,伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg,每12小时一次用于抑制CYP3A,从而使其他抗逆转录病毒 药物浓度增高,但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。
本品禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时,伏立康唑血药浓度显著降低,依非韦伦的血药浓度则显著增高。
本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用,伏立康唑血药浓度显著降低,利福布丁的血浓度则显著增高。
【注意事项】
警告
视觉障碍:疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天,需监测视觉功能,包括视敏度、视力范围以及色觉。
肝毒性:在临床试验中,伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎,胆汁淤积和致死性的暴发性肝衰竭)。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中。肝脏反应,包括肝炎和黄疸,可以发生在无其它确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。
监测肝功能:在伏立康唑治疗初及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能,以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查(特别是肝功能试验和胆红素)。如果临床症状体征与肝病发展相一致,应考虑停药。
孕妇 :伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。
生殖研究表明:在10mg/kg(按照mg/m2计算,相当于0.3倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用(腭裂、肾积水/输尿管积水)。在100mg/kg(6倍推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下,伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长,难产,导致围产期幼鼠死亡率增高。此外,伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高,胎兔体重降低,骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。
如在孕期使用伏立康唑,或在用药期间怀孕,应告知患者本品对胎儿的潜在危险。
半乳糖不耐:伏立康唑片剂中含有乳糖成分,罕见的,先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。
一般注意事项
一些吡咯类类药物,包括伏立康唑,可引起心电图QT间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中,罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中,例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物,有发生尖端扭转性室速的报道。
在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。
在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。
与静脉滴注有关的反应
健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹,上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。
患者须知
应当告知患者:

伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 伏立康唑可能引起视觉改变,包括视力模糊和畏光,因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶 如果在用药过程中出现视觉改变,应避免从事有潜在危险性的工作,例如驾驶或操纵机器。 用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。

实验室检查
使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱,包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。
用药期间必须监测肾功能(主要为血肌酐)和肝功能(主要为肝功能检查和胆红素)。
药物相互作用
详见【药物相互作用】。
肝功能损害的患者
建议继续监测肝功能以观察是否有进一步的升高。
建议轻度到中度肝硬化者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。
目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者(Child-Pugh C)的研究。有报道伏立康唑与肝功能试验异常和肝损害临床体征,如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊,并密切监测药物的毒性反应。
肾功能损害的患者
中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者应用本品时,可能发生助溶剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊,否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平,如有升高应考虑改为口服给药。
伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。
助溶剂SBECD在血液透析中的清除率为55ml/min。
肾脏不良事件,肾功能监测
有报道重症患者应用本品时可发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其他基础疾病时,可能会发生肾功能减退。应用本品时需要监测肾功能,其中包括实验室检查,特别是血肌酐值。
皮肤反应
在治疗中罕有发生表皮脱落者,如Stevens-Johnson 综合征。如果患者出现皮疹需严密观察,如皮损进一步加重则需停药。另外本品可导致光过敏,特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时避免阳光直射。
致癌作用、致突变作用和生殖损害
在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌性研究。分别给大鼠口服6,18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.2,0.6或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.1,0.4或1.4倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。
在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames 试验、CHO试验,小鼠微核试验或DNA修复试验(非常规DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。
初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍推荐维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。
致畸性
孕妇见【警告】。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品可能引起一过性的、可逆性的视觉改变,包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作,例如驾驶或操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。
动物实验显示本品有生殖毒性(参见临床前安全性资料),但对人体的潜在危险性尚未确定。
伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。
育龄期妇女
育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。
哺乳期妇女
尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊,否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
【儿童用药】
伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。
在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例,分别给予伏立康唑的维持剂量,即每12小时1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治疗有效。
在治疗研究中,对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。
【老年用药】
在多剂量给药的治疗研究中,≥65岁的患者占9.2%,≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示,老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(Cmax)较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析,结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是,总的安全性老年人与年轻人相仿,因此无需调整剂量。
【药物相互作用】详见说明书
【药物过量】
在临床试验中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑,其中有1例为持续10分钟的畏光不良事件。
目前尚无伏立康唑的解毒剂。
伏立康唑可通过血液透析清除,清除率为121ml/min, 赋形剂SBECD的血液透析清除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内清除。
【药理毒理】详见说明书
【药代动力学】
一般药代动力学特点
分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其药代动力学特点(包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。
由于伏立康唑的代谢具有可饱和性,所以其药代动力学呈非线性,暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次,每次200mg 增加到每日2次,每次300mg时,估计暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量,仅为每日2次,多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。
吸收
口服本品吸收迅速而完全,给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。
分布
稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 l/kg,提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中,对8名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。
代谢
体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代谢。
伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。
体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性,例如:15-20%的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代谢者的药物暴露量(AUCτ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。
伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。
排泄
伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。
给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(>94%)在给药(静脉滴注和口服)后96小时内经尿排出。
伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点,终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。
药代动力学—药效动力学的关系
在10项治疗研究中,受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。
对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现,伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。
特殊人群中的药代动力学
性别
在一项多剂量口服给药的试验中,健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同一试验中,健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性(≧65岁)无显著差异。
在临床应用中,不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿,因此,无需按照性别调整剂量。
老年人
在一项多剂量口服给药的研究中,健康老年男性(≧65岁)的Cmax和AUCτ较健康年轻男性(18-45岁)分别高 61% 和 86% 。但健康老年女性(≧65岁)的Cmax和AUCτ与健康年轻女性(18-45岁)无显著差异。
治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者应用本品无需调整剂量。
儿童
在35名免疫功能减退的儿童中进行一项群体药代动力学研究,年龄为2到12岁,分别予以单剂或多剂静脉给药,其中24人为多剂量给药。接受维持剂量为每12小时静脉滴注4mg/kg的儿童,其平均稳态血药浓度的中位数与每12小时给药3mg/kg的成人相仿,分别为1186ng/ml和1155ng/ml。因此,推荐伏立康唑在2到12岁儿童中的维持剂量为:每12小时给药4mg/kg。
肾功能损害者
中度到重度肾功能损害者(血肌酐值>2.5mg/dl)应用本品时,可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。
肝功能损害者
单剂口服伏立康唑200mg后,轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A和B)的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。
在一项多剂量口服给药的研究中,中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次,每次100mg;肝功能正常者每日2次,每次200mg, 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用量】和【注意事项】。
【贮    藏】密闭保存。
【包    装】铝塑板。10片/板/盒。
【有 效 期】24个月
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH14542005
【批准文号】国药准字H20055751
【生产企业】北京博康健基因科技有限公司

原创文章,作者:小护士,如若转载,请注明出处:https://www.shuomingshu.cn/manual/737.html

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