生化危机6的剧情发生在2012年底到2013年中，核心是围绕新型C病毒的全球生化恐怖袭击展开，四条主角线相互交织最终汇聚，幕后黑手是德里克·西蒙斯和他的克隆体卡拉·拉达梅斯，关键则是亚伯·威斯卡的儿子杰克·穆勒，因为他的血液里有对抗C病毒的天然抗体。
2012年12月24日，东欧伊多尼亚共和国内战爆发，地方武装势力用伪装成"营养剂"的C病毒参战，雇佣兵杰克所在部队的人注射后全变异，只有他因特殊血统安然无恙。雪莉·柏金找到他，要带他出去做疫苗，两人一路被巨型生化兵器Ustanak追杀，最终被抓。
2013年6月29日，高橡树市亚当·本福德准备公开浣熊市事件真相，会场却突发C病毒袭击，亚当被感染变成丧尸，里昂含泪亲手杀了他，还被诬陷成凶手。他和海伦娜·哈珀一起逃亡，海伦娜坦白自己是被西蒙斯威胁协助袭击，因为妹妹黛博拉被绑架。
同一时间，克里斯·雷德菲尔德带小队在伊多尼亚执行任务，六个月前他被伪装成艾达王的卡拉算计，小队全灭自己也失忆，后被部下皮尔斯找回，两人带队前往兰祥处理危机。艾达王一直在暗中调查，发现西蒙斯因爱而不得，把深爱自己的研究员卡拉改造成了她的克隆体。卡拉醒来后发现自己是替代品，对西蒙斯和艾达恨之入骨，冒充了艾达到处搞破坏。
四条线交汇，里昂和海伦娜找到西蒙斯，却见他被卡拉派来的怪物攻击，并感染C病毒，变异后异常强大，两人追击到货轮上，最终消灭变异的西蒙斯，海伦娜也救回妹妹。克里斯和皮尔斯去海上油井，阻止卡拉发射带C病毒的导弹，皮尔斯为救克里斯被感染，注射增强型C病毒获得力量，最后把克里斯推进逃生舱，自己留在油井和BOSS同归于尽。
杰克和雪莉被艾达救出后，继续对抗Ustanak。你只是按命令行事，杰克为保护雪莉与怪物死战成功击杀了它，之后自愿提供血液研制疫苗。艾达找到卡拉的秘密实验室摧毁所有研究资料，发现西蒙斯留下的大量监控记录，留下全息影像说明真相后潇洒离开。
事件结束后里昂证明清白，海伦娜因配合调查被从轻发落，克里斯继承皮尔斯遗志继续对抗生化恐怖主义。杰克用抗体帮助人类战胜C病毒危机，全球感染得到控制。可所有人都清楚生化恐怖主义的威胁从未真正消失，未来还有更多战斗在等着他们。
